Pharmed
ROZULIP PLUS 40/10MG N30 CAP
TƏSDİQ EDİLMİŞDİR
Azərbaycan Respublikası
Səhiyyə Nazirliyi
Farmakoloji və Farmakopeya
Ekspert Şurasının sədri
_____________ E.M.Ağayev
“ 11 ” aprel 2022-ci il
Dərman vasitəsinin istifadəsi üzrə təlimat (xəstələr üçün)
ROZULİP® PLYUS 10 mq/10 mq; 20 mq/10 mq; 40 mq/10 mq kapsullar
ROSULIP® PLUS
Beynəlxalq patentləşdirilməmiş adı:
Tərkibi
Təsiredici maddə: 1 tabletin tərkibində 10 mq, 20 mq və ya 40 mq (müvafiq olaraq 10,68 mq,
21,36 mq və ya 42,72 mq rozuvastatin sink şəklində) rozuvastatin, 10 mq
ezetimib vardır.
Rozulip® Plyus 10 mq/10 mq
Köməkçi maddələr:mikrokristallik sellüloza, susuz kolloidal silisium dioksid, maqnezium
stearat, povidon, natrium kroskarmelloza, mannitol, natrium laurilsulfat,
hidroksipropilsellüloza, sarı dəmir oksidi (E172), titan dioksid (E171),
jelatin.
Rozulip® Plyus 20 mq/10 mq
Köməkçi maddələr:mikrokristallik sellüloza, susuz kolloidal silisium dioksid, maqnezium
stearat, povidon, natrium kroskarmelloza, mannitol, natrium laurilsulfat,
hidroksipropilsellüloza, qırmızı dəmir oksidi (E172), sarı dəmir oksidi
(E171), titan dioksid (E171), jelatin.
Rozulip® Plyus 40 mq/10 mq
Köməkçi maddələr:mikrokristallik sellüloza, susuz kolloidal silisium dioksid, maqnezium
stearat, povidon, natrium kroskarmelloza, mannitol, natrium laurilsulfat,
hidroksipropilsellüloza, qırmızı dəmir oksidi (E172), sarı dəmir oksidi
(E172), titan dioksid (E171), jelatin.
Təsviri
Rozulip® Plyus 10 mq/10 mq
CONI-SNP 0, markasız, özübağlanan, gövdəsi və qapağı sarı rəngli bərk jelatin kapsullardır. Hər
kapsulda iki tablet vardır.
Rozulip® Plyus 20 mq/10 mq
CONI-SNP 0, markasız, özübağlanan, gövdəsi sarı, qapağı karamel rəngli bərk jelatin
kapsullardır. Hər kapsulda iki tablet vardır.
Rozulip® Plyus 40 mq/10 mq
CONI-SNP 0, markasız, özübağlanan, gövdəsi və qapağı qırmızı rəngli bərk jelatin kapsullardır.
Hər kapsulda iki tablet vardır.
Farmakoterapevtik qrupu
Hipolipidemik vasitələr; HMQ-KoA-reduktazanın inhibitorları digər hipolipidemik vasitələrlə
kombinasiyada.
ATC kodu: C10BA06.
Farmakoloji xüsusiyyətləri
Rozuvastatin
Təsir mexanizmi
Rozuvastatin – 3-hidroksi-3-metilqlutaril koenzim A-nın xolesterinin sələfi olan mevalonata
çevrilməsində iştirak edən əsas fermentin – HMQ-KoA-reduktaza fermentinin selektiv və
rəqabətli inhibitorudur. Xolesterin səviyyələrinin aşağı salınması üçün rozuvastatinin əsas təsir
nahiyəsi qaraciyərdir. Rozuvastatin qaraciyər hüceyrələrinin səthində ASLP (aşağı sıxlıqlı
lipoproteinlər) reseptorlarının miqdarının artmasına səbəb olur ki, bu da ASLP-in tutulmasına və
onların katabolizminə gətirib çıxarır və eləcədə, qaraciyərdə ÇASLP-in (çox aşağı sıxlıqlı
lipoproteinlərin) sintezini tormozlayır və bununla, ÇASLP-in və ASLP-in ümumi miqdarının
azalmasına səbəb olur.
Ezetimib
Təsir mexanizmi
Ezetimib – bağırsaqlarda xolesterinin və ona bənzər bitki mənşəli sterolların sorulmasını selektiv
tormozlayan, yeni hipolipidemik birləşmələr sinfinin nümayəndəsidir. Ezetimib peroral yolla
istifadə edildiyi təqdirdə aktivdir və onun təsir mexanizmi, qanda xolesterin səviyyələrinin aşağı
düşməsinə səbəb olan digər sinif birləşmələrinin (məsələn, statinlərin, öd turşularının
sekvestrantlarının (qətranlar), fibroy turşusu törəmələrinin və bitki mənşəli stanolların) təsir
mexanizmindən fərqlidir. Ezetimibin molekulyar hədəfi bağırsaqlarda xolesterinin və
fitosterolların tutulmasına görə məsuliyyət daşıyan sterol nəqledicisindən, C1 tipli Nayman-Pik
zülalı (NPC1L1 – Niemann-Pick C1-Like 1) ilə oxşar olan zülallardan ibarətdir. Ezetimib nazik
bağırsaq epiteliumunun fırça sərhədində yerləşir və burada xolesterinin sorulmasını tormozlayır
ki, bu da xolesterinin bağırsaqdan qaraciyərə daxil olmasını aşağı salır. Eyni zamanda, statinlər
qaraciyərdə xolesterinin sintezini azaldır: ümumilikdə, göstərilən müxtəlif təsir mexanizmləri
xolesterin səviyyələrinin aşağı salınması istiqamətində bir-birini tamamlayır.
Hiperxolesterinemiyalı 18 pasiyentin iştirakı ilə 2 həftə müddətində aparılan klinik tədqiqatda
ezetimib, plasebo ilə müqayisədə, bağırsaqda xolesterinin sorulmasının 54 % aşağı düşməsinə
səbəb olmuşdur.
İstifadəsinə göstərişlər
Rozulip® Plyus böyüklərdə ilkin hiperxolesterinemiyanın müalicəsi üçün (pəhrizə əlavə)
göstərişdir:
● rozuvastatinlə monoterapiya zamanı xəstəliyə qeyri-kafi nəzarət zamanı;
● fiksəolunmuş kombinasiyada olduğu kimi hər iki ayrı-ayrı maddələrin eyni dozada birlikdə
istifadəsi zamanı xəstəliyə kifayət qədər nəzarət olan pasiyentlərdə terapiyanı əvəzləyici
qismində.
Əks göstərişlər
Rozulip® Plyus əks göstərişdir:
- Preparatın istənilən komonentinə qarşı yüksək həssaslıq;
- aktiv qaraciyər xəstəlikləri olan, o cümlədən zərdab transaminazalarının qeyri-müəyyən
dayanıqlı yüksəlməsi və zərdab transaminazalarının normanın yüksək həddindən (NYH)
istənilən 3-dən artıq yüksəlməsi olan pasiyentlər;
- hamiləlik və laktasiya dövründə, eləcə də uşaq doğmaq qabiliyyəti olan və kontrasepsiya
vasitələrindən istifadə etməyən qadınlar;
- böyrək dunsiyasının ağır pozuntusu olanpasiyentlər (kreatininin klirensi < 30 ml/dəqiqə);
- miopatiyalı pasiyentlər;
- eyni vaxtda siklosporin qəbul edən pasiyentlər;
- sofosbuvirlə/velpatasvirlə/voksilaprevirlə yanaşı müalicə alan pasiyentlər.
Bundan başqa Rozulip® Plyus 40 mq/10 mq kapsulları miopatiyanın və ya rabdomiolizin
inkişafına meylli faktorları olan pasiyentlərdə əks göstərişdir. Belə faktorlara aşağıdakılar aiddir:
- böyrək funksiyasının ağır pozuntusu (kreatininin klirensi < 60 ml/dəqiqə);
- hipotireoz;
- şəxsi və ya ailə anamnezində irsi əzələ xəstəlikləri;
anamnezdə digər HMQ-KoA inhibitorunun və ya fibratın qəbulu zamanı əzələlərə toksiki
təsiri;
- alkoqoldan sui istifadə;
- plazmada rozuvastatinin səviyyəsinin artması mümkün olan vəziyyət;
- pasiyentlərin etnik mənsubiyyəti (aziat mənşəli);
fibratlarla eyni vaxtda qəbulu (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” və “Digər dərman
vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə bax).
Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri
Ağır dəri reaksiyaları
Rozuvastatinin istifadəsi zamanı dəridə Stivens-Conson sindromu (SCS) və eozinofiliya və
sistem simptomlarla müşayiət olunan dəri reaksiyası (DRESS) da daxil olmaqla, həyat üçün
təhlükəli və ya ölümlə nəticələnə bilən ağır arzuolunmayan reaksiyaların inkişaf etməsi barədə
məlumatlar daxil olmuşdur. Preparat təyin edildikdə, pasiyentləri dəri üzərində ağır əlamətlərin
və simptomların meydana cıxma ehtimalı barədə məlumatlandırmaq və onların vəziyyətlərini
hərtərəfli müşahidə etmək lazımdır. Həmin ağır reaksiyaların inkişafının ehtimal edilməsi
mümkün olan əlamətlər və simptomlar meydana çıxdığı halda, Rozulip® Plyus preparatının
istifadəsi dərhal dayandırılmalıdır və alternativ müalicənin aparılması başlanmalıdır.
Rozulip® Plyus preparatı ilə aparılan müalicə fonunda pasiyentdə dəri ilə əlaqəli SCS və ya
DRESS sindrom kimi ağır reaksiyalar inkişaf etdiyi təqdirdə, həmin pasiyentlərə gələcəkdə
Rozulip® Plyus preparatının təkrar təyin edilməsinə icazə verilməməlidir.
Skelet əzələlərinə təsiri
Rozuvastatinin istənilən dozaları ilə müalicə qəbul edən pasiyentlərdə, xüsusilə, > 20 mq
dozaların istifadəsi zamanı preparatın skelet əzələlərinə təsiri qeyd olunmuşdur: məsələn,
mialgiyanın, miopatiyanın və rabdomiolizin (nadir hallarda) inkişaf etməsi. HMQ-KoA-
reduktaza fermentinin digər inhibitorlarının istifadəsi zamanı olduğu kimi, qeydiyyatdan sonrakı
dövrdə rozuvastatinin 40 mq dozasının istifadəsi zamanı rabdomiolizin inkişaf etmə tezliyi daha
yüksəkdir.
Ezetimibin qeydiyyatdan sonrakı istifadəsi dövründə miopatiyanın və rabdomiolizin inkişaf etmə
halları qeyd olunmuşdur. Ezetimibin istifadəsi ilə həm monoterapiya zamanı, həm də ezetimibi
rabdomiolizin yüksək riski ilə assosiasiya olunmuş digər dərman preparatlarına əlavə etdikdə,
çox nadir hallarda rabdomiolizin inkişaf etməsi barədə məlumatlar daxil olmuşdur. Miopatiyanın
inkişaf etməsi ehtimal edildikdə (əzələlərdə müşahidə olunan simptomlar və ya
kreatinfosfokinaza fermentinin səviyyəsinin yüksəlməsi əsasında), ezetimibin, istənilən
statinlərin və ya rabdomiolizin inkilaf etmə səviyyəsinin yüksəlməsi ilə əlaqəsi müəyyən edilən
hər hansı digər dərman preparatlarının istifadəsi dərhal dayandırılmalıdır. Müalicənin əvvəlində
bütün pasiyentlərə əzələlərdə səbəbsiz ağrının, əzələlərdə ağrı və ya zəiflik hissinin bütün
epizodları barədə dərhal məlumat vermələrinin zəruriliyi bildirilməlidir (“Əlavə təsirləri”
bölməsinə bax).
Kreatinfosfokinaza fermentinin müəyyən edilməsi
İntensiv fiziki yüklənmələrdən sonra və ya müayinə nəticələrinin şərhini çətinləşdirə bilən KFK
(kreatinfosfokinaza) fermentinin səviyyəsinin yüksəlməsi üçün digər ehtimal edilən səbəblər
mövcud olduqda, kreatinfosfokinaza fermentinin səviyyələri müəyyən edilməməlidir.
İlkin olaraq KFK fermentinin səviyyələrinin əhəmiyyətli yüksəlməsi (> 5 normanın yuxarı həddi
(NYH)) qeyd olunduğu halda, 5-7 gündən sonra KFK fermentinin təkrar müayinəsi
aparılmalıdır.
Təkrar müayinə zamanı KFK fermentinin səviyyəsi NYH-dən > 5 olduqda, müalicə
başlanılmamalıdır.
Müalicəyə başlamazdan əvvəl
Miopatiyanın və ya rabdomiolizin inkişaf etməsi üçün meyllilik faktorları mövcud olan
pasiyentlərə HMQ-KoA-reduktaza fermentinin digər inhibitorları kimi, Rozulip® Plyus preparatı
da ehtiyatla təyin edilməlidir ki, bu faktorlara da aşağıda göstərilənlər aiddir:
- böyrək çatışmazlığı;
- hipotireoz;
- pasiyentin şəxsi və ya ailə anamnezində əzələlərin irsi xəstəliklərinin qeyd olunması;
HMQ-KoA-reduktaza fermentinin digər inhibitorunun və ya fibratların istifadəsi zamanı
əzələlərə toksik təsirin mövcudluğu;
- alkoqolun sui-istifadəsi;
- yaşı > 70 olan pasiyentlər;
- qan plazmasında təsiredici maddələrin səviyyələrinin yüksəlməsi ehtimal edilən vəziyyətlər;
- eyni zamanda fibratların istifadəsi.
Həmin pasiyentlərdə müalicənin riskinin və ehtimal edilən faydasının qiymətləndirilməsi tələb
olunur və onların klinik monitorinqinin aparılması tövsiyə olunur. İlkin olaraq KFK fermentinin
səviyyələrinin əhəmiyyətli yüksəlməsi (NYH-dən > 5) qeyd olunduğu halda, müalicəni başlamaq
olmaz.
Müalicə müddətində
Pasiyentlərə bildirilməlidir ki, əzələlərdə səbəbsiz ağrılar, əzələlərdə zəiflik hissi və ya spazmlar
meydana çıxdığı halda, xüsusilə, göstərilən vəziyyətlər ümumi zəiflik və ya qızdırma ilə
müşayiət olunduqda, dərhal həkimə məlumat verilməlidir. Həmin pasiyentlərdə KFK fermentinin
səviyyələri müəyyən edilməlidir. KFK fermentinin səviyyələri əhəmiyyətli yüksəldikdə (NYH-
dən > 5) və ya gündəlik narahatlığa səbəb olan ağır simptomlar meydana çıxdığı hallarda (KFK
fermentinin səviyyələri hətta , NYH-dən ≤ 5 olduğu halda belə) müalicə dayandırılmalıdır. Hər
hansı simptom qeyd olunmayan pasiyentlərdə KFK fermentinin standart monitorinqinin
aparılması tələb olunmur.
Statinlərlə, o cümlədən, rozuvastatinlə müalicə müddətində və ya müalicədən sonra, immun-
səbəbli nekrozlaşan miopatiyanın inkişaf etməsi barədə çox nadir məlumatlar mövcuddur.
Göstərilən xəstəlik klinik olaraq, proksimal əzələlərin zəifliyi və qan zərdabında
kreatinfosfokinaza fermentinin səviyyələrinin yüksəlməsi ilə xarakterizə olunur və bu vəziyyət,
statinlərin istifadəsinin dayandırılmasına belə baxmayaraq saxlanılır.
Klinik tədqiqatlarda rozuvastatindən və digər hipolipidemik preparatlardan eyni zamanda istifadə
edən azsaylı pasiyentlərdə, preparatın skelet əzələlərinə təsirinin güclənməsi barədə heç bir
məlumat əldə olunmamışdır. HMQ-KoA-reduktaza fermentinin digər inhibitorlarından və fibroy
turşusunun törəmələrindən (o cümlədən, hemfibrozildən), siklosporindən, nikotin turşusundan,
göbələkəleyhinə azol tərkibli preparatlardan, proteaza inhibitorlarından və ya makrolid
antibiotiklərdən eyni zamanda istifadə edən pasiyentlərdə miozitin və miopatiyanın baş vermə
tezliyinin yüksəlməsi qeyd olunmuşdur. HMQ-KoA-reduktaza fermentinin bəzi inhibitorları ilə
eyni zamanda istifadə edildikdə, hemfibrozil miopatiya riskinin yüksəlməsinə səbəb olur. Bu
səbəbdən, Rozulip® Plyus preparatının və hemfibrozilin kombinasiyada istifadəsi tövsiyə
olunmur.
Rozulip® Plyus preparatının və fibratların və ya niasinin kombinasiya şəklində istifadəsi
nəticəsində gələcəkdə lipid səviyyələrinin aşağı düşməsinin faydalarını və dərman
preparatlarının həmin kombinasiyalarının istifadəsi zamanı ehtimal edilən riskləri hərtərəfli
qiymətləndirmək lazımdır. Fibratlarla eyni zamanda təyin edildikdə, 40 mq dozanın istifadə
edilməsi əks göstərişdir (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” və “Əlavə təsirləri”
bölmələrinə bax).
Miopatiyanın mövcudluğu ehtimal edilən və ya rabdomioliz nəticəsində böyrək çatışmazlığının
inkişaf etməsinə meyllilik (məsələn, sepsis, arterial hipotenziya, geniş miqyaslı cərrahi
müdaxilələr, travmalar, maddələr mübadiləsinin, endokrin sistemin və ya elektrolit balansın ağır
pozğunluqları, idarəolunmayan qıcolmalar) müşahidə olunan ciddi kəskin vəziyyətlərdə
pasiyentlərdə Rozulip® Plyus preparatı istifadə edilməməlidir.
Fuzidi turşusu
Sistem istifadə üçün nəzərdə tutulmuş fuzidi turşusu ilə eyni zamanda və ya fuzidi turşusu ilə
aparılan müalicə dayandırıldıqdan sonra 7 gün müddətində Rozulip® Plyus preparatından istifadə
etmək olmaz. Fuzidi turşusu ilə müalicənin aparılması tələb olunan pasiyentlərdə müalicə dövrü
tam sona çatana qədər rozuvastatinin istifadəsi dayandırılmalıdır. Rozuvastatindən və fuzidi
turşusundan eyni zamanda istifadə edən pasiyentlərdə rabdomiolizin (bəzi hallarda ölümlə
nəticələnən) inkişaf etməsi barədə məlumatlar daxil olmuşdur (“Digər dərman vasitələri ilə
qarşılıqlı təsiri” bölməsinə bax). Pasiyentlərə bildirilməlidir ki, əzələ zəifliyinin, əzələlərdə
ağrının və ya həssaslığın inkişaf etməsi halları barədə dərhal həkimə məlumat verilməlidir.
Fuzidi turşusunun sonuncu dozasının istifadəsindən 7 gün sonra statinlərlə müalicəni təkrar başlamaq olar.
Müstəsna hallarda, fuzidi turşusu ilə uzunmüddətli müalicənin aparılması tələb olunduqda,
məsələn, ağır infeksiyalar zamanı fuzidi turşusunun və Rozulip® Plyus preparatının eyni
zamanda istifadəsinin zəruriliyi barədə qərar fərdi qaydada, müalicənin potensial riskini və
ehtimal edilən faydasını qiymətləndirərək və pasiyentin vəziyyətinə hərtərəfli nəzarət edərək,
qəbul edilməlidir.
Qaraciyərə təsiri
Ezetimibin və statinin eyni zamanda istifadəsi ilə aparılan nəzarət olunan tədqiqatların gedişində
transaminazaların səviyyələrinin ardıcıl yüksəlməsi (normanın yuxarı həddindən (NYH) ≥ 3)
qeyd olunmuşdur. Rozuvastatinin istifadəsi ilə müalicəyə başladıqdan 3 ay sonra, qaraciyər
funksiyalarını müəyyən etmək tövsiyə olunur. Qan zərdabında transaminazaların səviyyəsi
normanın yuxarı həddindən 3 dəfə yüksək olduğu halda, rozuvastatinin istifadəsini dayandırmaq
və ya dozasını aşağı salmaq lazımdır. Qeydiyyatdan sonrakı dövrdə rozuvastatinin 40 mq
dozasının istifadəsi zamanı qaraciyərdə ciddi pozğunluqların tezliyinin (əsasən,
transaminazaların səviyyəsinin) yüksəlməsi qeyd olunmuşdur.
Hipotireozla və ya nefrotik sindromla əlaqəli ikincili hiperxolesterinemiya qeyd olunan
pasiyentlərdə Rozulip® Plyus preparatı ilə müalicəyə başlamazdan əvvəl əsas xəstəliyin
müalicəsi aparılmalıdır.
Qaraciyər funksiyalarının mülayim və ya ağır pozğunluqları qeyd olunan pasiyentlərdə
ezetimibin yüksək təsirinin qeyri-məlum effektlərinin ehtimalını nəzərə alaraq, həmin
pasiyentlərdə Rozulip® Plyus preparatının istifadəsi tövsiyə olunmur.
Böyrəklərə təsiri
Rozuvastatinin yüksək dozaları, xüsusilə, 40 mq dozaları ilə müalicə qəbul edən pasiyentlərdə
ekspress-test zamanı əsasən, borucuq mənşəli proteinuriya aşkar edilmişdir. Əksər hallarda,
proteinuriya müvəqqəti və ya qeyri-müntəzəm olmuşdur. Proteinuriyanın kəskin və ya
proqressivləşən böyrək xəstəliyinin inkişafını göstərməsi təsdiq edilməmişdir (“Əlavə təsirləri”
bölməsinə bax). Qeydiyyatdan sonrakı dövrdə 40 mq dozanın istifadəsi zamanı böyrəklərdə ciddi
pozğunluqların meydana çıxması barədə məlumatların tezliyi daha yüksəkdir. Rozuvastatini 40
mq dozada istifadə edən pasiyentlərin müşahidəsi aparıldıqda, böyrək funksiyalarının
monitorinqinin aparılmasının zəruriliyi (3 aydan bir və ya daha tez-tez) nəzərdən keçirilməlidir.
Pasiyentlərin etnik mənsubiyyəti
Rozuvastatinin farmakokinetikasının öyrənilməsi istiqamətində aparılan tədqiqatlarda avropeoid
irqindən olan pasiyentlərlə müqayisədə, monqoloid irqindən olan pasiyentlərdə dərman
preparatının yüksək təsiri nümayiş etdirilmişdir (“İstifadə qaydası və dozası” bölməsinə bax).
Proteaza inhibitorları
Eyni zamanda rozuvastatindən və ritonavirlə kombinasiyada müxtəlif proteaza inhibitorlarından
istifadə edən pasiyentlərdə rozuvastatinin sistem təsirinin yüksəlməsi qeyd olunmuşdur. Proteaza
inhibitorlarından istifadə edən İİV-infeksiyasına yoluxmuş pasiyentlərdə Rozulip® Plyus
preparatının istifadəsi zamanı lipidlərin miqdarının aşağı düşməsinin faydasını və eləcədə,
rozuvastatinin istifadəsinə başladıqda və dozasını titrlədikdə, qan plazmasında rozuvastatinin
konsentrasiyalarının yüksəlməsi ehtimalını nəzərə almaq lazımdır. Preparatın bəzi proteaza
inhibitorları ilə eyni zamanda istifadəsi yalnız, Rozulip® Plyus preparatının dozasının
korreksiyası ilə tövsiyə olunur (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” və “İstifadə
qaydası və dozası” bölmələrinə bax).
Ağciyərlərin interstisial xəstəlikləri
Müstəsna hallarda, bəzi statinlərin istifadəsi zamanı, xüsusilə, uzunmüddətli müalicə aparıldıqda,
ağciyərlərin interstisial xəstəliklərinin inkişaf etməsi barədə məlumatlar daxil olmuşdur (“Əlavə
təsirləri” bölməsinə bax). Göstərilən xəstəliklərin simptomlarına qeyri-məhsuldar öskürək və
ümumi sağlamlıq vəziyyətinin pisləşməsi (yorğunluq, bədən kütləsinin itirilməsi və qızdırma)
aiddir. Pasiyentdə ağciyərlərin interstisial xəstəliyinin inkişaf etməsi ehtimal edildiyi halda,
statinlərlə müalicəni dayandırmaq lazımdır.
Şəkərli diabet
Bəzi məlumatlar ehtimal etmək imkanı verir ki, statinlər sinfinə daxil olan preparatlar qanda
qlükozanın səviyyəsinin yüksəlməsinə səbəb olur və şəkərli diabetin (ŞD) inkişaf etmə riski
yüksək olan bəzi pasiyentlərdə şəkərli diabetin formal müəyyən edilməsinə müvafiq olan səviyyədə hiperqlikemiyaya gətirib çıxara bilər və bu zaman, diabetəleyhinə müalicənin
başlanması tələb olunur. Bununla belə, göstərilən risk statinlərin istifadəsi zamanı damar riskinin
azalması ilə kompensasiya edilir və bu, statinlərlə müalicənin dayandırılması üçün səbəb
olmamalıdır. Risk qrupuna daxil olan pasiyentlərdə (acqarına qlükozanın səviyyəsi 5,6–6,9
mkmol/l, BKİ (bədən kütləsi indeksi) > 30 kq/m2
, triqliseridlərin səviyyəsinin yüksəlməsi,
arterial hipertenziya) ŞD-in klinik və biokimyəvi monitorinqi milli tövsiyələrə müvafiq
aparılmalıdır.
JUPITER tədqiqatında şəkərli diabetin inkişaf etməsinin ümumi tezliyinin rozuvastatindən
istifadə edən qrupda 2,8 % və plasebodan istifadə edən qrupda 2,3 % (əsasən, acqarına
qlükozanın səviyyəsi 5,6–6,9 mmol/l qeyd olunan pasiyentlərdə) təşkil etməsi barədə məlumat
verilmişdir.
Fibratlar
Ezetimibin və fibratların eyni zamanda istifadəsinin təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən
edilməmişdir.
Rozulip® Plyus preparatından və fenofibratdan istifadə edən pasiyentdə xolestazın inkişaf etməsi
ehtimal edildiyi halda, öd kisəsinin müayinəsi aparılmalıdır və göstərilən müalicə
dayandırılmalıdır (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” və “Əlavə təsirləri”
bölmələrinə bax).
Antikoaqulyantlar
Rozulip® Plyus preparatı varfarinlə, digər kumarin antikoaqulyantlarla və ya fluindionla aparılan
müalicəyə əlavə edildiyi halda, beynəlxalq normalaşdırılmış nisbət göstəricisinin (BNN)
müvafiq monitorinqi aparılmalıdır (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə
bax).
Siklosporin (“Əks göstərişlər” və “Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölmələrinə
bax).
Uşaqlar və yeniyetmələr
Rozulip® Plyus preparatının 18 yaşdan kiçik uşaqlarda istifadəsinin təhlükəsizliyi və effektivliyi
müəyyən edilməmişdir və bu səbəbdən, göstərilən yaş qrupunda preparatın istifadəsi tövsiyə
olunmur.
Qaraciyər xəstəlikləri və alkoqolun istifadəsi
Alkoqoldan həddindən artıq istifadə edən və/və ya anamnezlərində qaraciyər xəstəlikləri qeyd
olunan pasiyentlərdə Rozulip® Plyus preparatı ehtiyatla istifadə edilməlidir.
Rozulip® Plyus preparatının tərkibində natrium vardır. Göstərilən preparatın tərkibində 1 mmol-
dan (23 mq-dan) az natrium vardır, yəni demək olar ki, preparatın tərkibində natrium yoxdur.
Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri
Əks göstərişlər
Siklosporin
Rozuvastatinin və siklosporinin eyni zamanda istifadəsi müddətində rozuvastatinin AUC
göstəriciləri, sağlam könüllülərdə qeyd olunan göstəricilərlə müqayisədə orta hesabla 7 dəfə
yüksək olmuşdur (“Əks göstərişlər” bölməsinə bax). Preparatların göstərilən kombinasiyası qan
plazmasında siklosporinin konsentrasiyalarına heç bir təsir göstərmir.
Rozulip® Plyus preparatının və siklosporinin eyni zamanda istifadəsi əks göstərişdir (“Əks
göstərişlər” bölməsinə bax).
Böyrək transplantasiyası keçirmiş kreatinin klirensi > 50 ml/dəqiqədə olan 8 pasiyentin iştirakı
ilə aparılan tədqiqatda siklosporinin sabit dozasının istifadəsi zamanı ezetimibin 10 mq dozada
birdəfəlik istifadəsi, digər tədqiqatda (nəzarət tədqiqatında) yalnız ezetimibdən istifadə edən (n =
17) sağlam populyasiyada qeyd olunan AUC göstəricisi ilə müqayisədə, ezetimibin AUC
göstəricisinin orta qiymətinin 3,4 dəfə (2,3 dəfədən 7,9 dəfəyə qədər) yüksəlməsinə gətirib
çıxarmışdır. Digər tədqiqatda böyrək transplantasiyasından sonra ağır böyrək çatışmazlığı qeyd
olunan pasiyent siklosporindən və bir çox digər dərman preparatlarından istifadə etmişdir.
Həmin pasiyentdə, yalnız ezetimibdən istifadə edən nəzarət qrupu pasiyentləri ilə müqayisədə,
ezetimibin ümumi təsirinin 12 dəfə yüksəlməsi qeyd olunmuşdur. 12 nəfər sağlam şəxsin iştirakı
ilə aparılan ikimərhələli çarpaz tədqiqatda 8 gün müddətində ezetimibin 20 mq dozada gündəlik
istifadəsi + siklosporinin 100 mq dozada birdəfəlik qəbulu, tədqiqatın 7-ci günü, yalnız siklosporinin 100 mq dozada istifadəsi ilə müqayisədə, siklosporinin AUC göstəricisinin orta
hesabla 15 % yüksəlməsinə (göstəricilər diapazonu: 10 % azalmadan 51 % yüksəlməyə qədər)
gətirib çıxarmışdır. Böyrək transplantasiyasından sonra pasiyentlərdə ezetimibin və siklosporinin
eyni zamanda istifadəsinin siklosporinin təsirinin öyrənilməsi istiqamətində nəzarət olunan
tədqiqatlar aparılmamışdır.
Hemfibrozil və digər hipolipidemik preparatlar
Rozuvastatinin 40 mq dozada və fibratın eyni zamanda istifadəsi əks göstərişdir (“Əks
göstərişlər” və “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölmələrinə bax).
Preparatların tövsiyə edilməyən kombinasiyaları
Proteaza inhibitorları
Qarşılıqlı təsirin dəqiq mexanizminin məlum olmamasına baxmayaraq, proteaza inhibitorlarının
eyni zamanda istifadəsi, rozuvastatinin sistem təsirinin əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlməsinə
gətirib çıxara bilər (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsində Cədvələ bax).
Məsələn, farmakokinetikanın öyrənilməsi istiqamətində aparılan tədqiqatda sağlam könüllülər
tərəfindən rozuvastatinin 10 mq dozada və 2 proteaza inhibitorundan ibarət olan
kombinəolunmuş preparatın (atazanavir 300 mq + ritonavir 100 mq) eyni zamanda istifadəsi,
rozuvastatinin AUC göstəricisinin təxminən 3 dəfə və Cmax (maksimal konsentrasiya)
göstəricisinin təxminən 7 dəfə yüksəlməsi ilə assosiasiya olunmuşdur. Rozuvastatinin və
proteaza inhibitorlarının bəzi kombinasiyalarının eyni zamanda istifadəsi yalnız, rozuvastatinin
təsirinin gözlənilən yüksəlməsi əsasında korreksiya edilmiş rozuvastatinin dozalarının hərtərəfli
qiymətləndirilməsindən sonra mümkündür (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə,
“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsində Cədvələ və “İstifadə qaydası və
dozası” bölməsinə bax). Dozaların göstərilən kombinasiyasının birinci xətt müalicə vasitəsi
şəklində istifadəsi uyğun deyildir. Kombinəolunmuş müalicəni yalnız, rozuvastatinin və ya hər
iki komponentin müvafiq dozalanmasını seçdikdən sonra, başlamaq lazımdır.
Nəqledici zülalların inhibitorları
Rozuvastatin bəzi nəqledici zülalların, o cümlədən, qaraciyər hüceyrələri tərəfindən OATP1B1-
in tutulmasının nəqledicisinin və BCRP-nin çıxarılmasının nəqledicisinin substratıdır. Rozulip®
Plyus preparatının və göstərilən nəqledici zülalları inhibə edən dərman preparatlarının eyni
zamanda istifadəsi, qan plazmasında rozuvastatinin konsentrasiyalarının artmasına və miopatiya
riskinin yüksəlməsinə gətirib çıxara bilər (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə,
“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsində Cədvələ və “İstifadə qaydası və
dozası” bölməsinə bax).
Hemfibrozil və digər hipolipidemik preparatlar
Rozuvastatinin və hemfibrozilin eyni zamanda istifadəsi, rozuvastatinin Cmax və AUC
göstəricilərinin 2 dəfə yüksəlməsinə gətirib çıxarmışdır (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat
tədbirləri” bölməsinə bax). Qarşılıqlı təsirlərin öyrənilməsi istiqamətində aparılan spesifik
tədqiqatlardan əldə olunan məlumatlar əsasında, fenofibratla farmakodinamik qarşılıqlı təsirin
mövcudluğu ehtimal edildiyi təqdirdə, farmakokinetik cəhətdən əhəmiyyət kəsb edən qarşılıqlı
təsirin meydana çıxması gözlənilmir. HMQ-KoA-reduktaza fermentinin inhibitorları ilə eyni
zamanda istifadə edildikdə, hemfibrozil, fenofibrat, digər fibratlar və hipolipidemik dozalarda
niasin (nikotin turşusu, 1 q/sutkada və daha yüksək dozalarda) miopatiya riskinin yüksəlməsinə
səbəb olur. Ehtimal ki, bu, göstərilən dərman preparatlarının hətta monoterapiya şəklində
istifadəsi zamanı miopatiyanın baş verməsinə səbəb ola biləcəyi ilə əlaqəlidir. Həmin
pasiyentlərə başlanğıc müalicə şəklində rozuvastatin 5 mq dozada təyin edilməlidir.
Həkim nəzərə almalıdır ki, ezetimibdən və fenofibratdan istifadə edən pasiyentlərdə öd daşı
xəstəliyinin və öd kisəsi xəstəliklərinin inkişaf etmə riski mövcuddur (“Xüsusi göstərişlər və
ehtiyat tədbirləri” və “Əlavə təsirləri” bölmələrinə bax). Ezetimibdən və fenofibratdan istifadə
edən pasiyentdə xolestazın inkişaf etməsi ehtimal edildiyi təqdirdə, öd kisəsinin müayinəsi
aparılmalıdır və eləcədə göstərilən müalicə dayandırılmalıdır (“Əlavə təsirləri” bölməsinə bax).
Fenofibratın və hemfibrozilin eyni zamanda istifadəsi ezetimibin ümumi konsentrasiyalarının
yüksəlməsinə (müvafiq olaraq, təxminən 1,5 və 1,7 dəfə) səbəb olmuşdur. Ezetimibin digər
fibratlarla eyni zamanda istifadəsi öyrənilməmişdir. Fibratlar xolesterinin öd vasitəsi ilə
ekskresiyasını artıra bilər ki, bu da öd daşı xəstəliyinin inkişaf etməsinə gətirib çıxarır.
Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlarda (bütün növ heyvanlarda deyil) ezetimib bəzi hallarda
öd kisəsində öd daxilində xolesterinin konsentrasiyasının yüksəlməsinə səbəb olmuşdur.
Ezetimibin terapevtik istifadəsinin öd daşı xəstəliyinin inkişaf etmə riski ilə əlaqəli olması istisna
edilməməlidir.
Fuzidi turşusu
Rozuvastatinin və fuzidi turşusunun qarşılıqlı təsirlərinin öyrənilməsi istiqamətində heç bir
tədqiqat aparılmamışdır.
Sistem istifadə üçün nəzərdə tutulmuş fuzidi turşusunu statinlərlə eyni zamanda istifadə etdikdə,
rabdomioliz də daxil olmaqla, miopatiya riskinin yüksəlməsi qeyd oluna bilər. Göstərilən
qarşılıqlı təsirin mexanizmi (farmakodinamik və/və ya farmakokinetik olması) hələ də
aydınlaşdırılmamışdır. Qeyd olunan kombinasiyalardan istifadə edən pasiyentlərdə rabdomioliz
(bəzi vəziyyətlərdə ölümlə nəticələnən) halları barədə məlumatlar daxil olmuşdur. Fuzidi turşusu
ilə müalicənin aparılması tələb olunduğu hallarda, fuzidi turşusu ilə müalicə dövrü tam sona
çatana qədər statinlərin istifadəsini dayandırmaq lazımdır (həmçinin, “Xüsusi göstərişlər və
ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).
Digər qarşılıqlı təsirləri
Antasidlər
Rozuvastatinin və tərkibində maqnezium və alüminium hidroksidləri olan antasid preparatların
suspenziyalarının eyni zamanda istifadəsi, qan plazmasında rozuvastatinin konsentrasiyalarının
təxminən 50 % aşağı düşməsinə gətirib çıxarmışdır. Rozuvastatini antasid preparatların
qəbulundan 2 saat sonra istifadə etdikdə, göstərilən effekt zəifləmişdir. Həmin qarşılıqlı təsirin
klinik əhəmiyyəti tədqiq edilməmişdir.
Eyni zamanda antasid preparatın istifadəsi, ezetimibin sorulma sürətini aşağı salmışdır, lakin,
ezetimibin biomənimsənilməsinə heç bir təsir göstərməmişdir. Sorulma sürətinin aşağı düşməsi
klinik əhəmiyyətli hesab edilmir.
Eritromisin
Rozuvastatinin və eritromisinin eyni zamanda istifadəsi rozuvastatinin AUC0-t göstəricisinin 20
% və rozuvastatinin Cmax göstəricisinin 30 % aşağı düşməsinə gətirib çıxarmışdır. Göstərilən
qarşılıqlı təsir eritromisin tərəfindən bağırsağın motorikasının (hərəki fəaliyyətinin)
stimullaşdırılması ilə izah edilə bilər.
Sitoxrom P450 sisteminin fermentləri
İn vitro və in vivo şəraitdə aparılan tədqiqatların nəticələrində nümayiş etdirilmişdir ki,
rozuvastatin P450 sisteminin nə inhibitoru, nə də ki induktoru deyildir. Bundan əlavə,
rozuvastatin göstərilən izofermentlər üçün pis substratdır. Bu səbəbdən, dərman preparatları
arasında sitoxrom P450 vasitəsi ilə əlaqəli metabolizm nəticəsində qarşılıqlı təsirlərin inkişaf
etməsi gözlənilmir. Rozuvastatin və flukonazol (CYP2C9 və CYP3A4 izofermentlərin
inhibitoru) və ya ketokonazol (CYP2A6 və CYP3A4 izofermentlərin inhibitoru) arasında klinik
əhəmiyyətli qarşılıqlı təsirlər qeyd olunmamışdır.
Preklinik tədqiqatlarda ezetimibin, dərman preparatlarının metabolizmində iştirak edən P450
sitoxrom sisteminin fermentlərini induksiya etməməsi göstərilmişdir. Ezetimib və sitoxrom P450
sisteminin 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 izofermentləri və ya N-asetiltransferaza fermenti vasitəsi
ilə metabolizmə məruz qalan dərman preparatları arasında klinik əhəmiyyətli farmakokinetik
qarşılıqlı təsirlər qeyd olunmamışdır.
K vitamininin antaqonistləri
HMQ-KoA-reduktaza fermentinin digər inhibitorlarının istifadəsi zamanı olduğu kimi, eyni
zamanda K vitamininin antaqonistlərindən (heparindən və ya kumarin sırasından olan digər
antikoaqulyantlardan) istifadə edən pasiyentlərdə rozuvastatinin istifadəsinin başlanması və ya
dozasının artırılması beynəlxalq normalaşdırılmış nisbət (BNN) göstəricisinin yüksəlməsinə
gətirib çıxara bilər. Rozuvastatinin istifadəsinin dayandırılması və ya dozasının azaldılması BNN
göstəricisinin aşağı düşməsinə gətirib çıxara bilər. Həmin vəziyyətlərdə BNN göstəricisinin
müvafiq monitorinqinin aparılması arzuolunan haldır.
12 nəfər sağlam yetkin yaşlı kişilərin iştirakı ilə aparılan tədqiqatda ezetimibin (10 mq dozada 1
dəfə/sutkada) varfarinin biomənimsənilməsinə və ya protrombin müddətinə heç bir təsir
göstərməməsi nümayiş etdirilmişdir. Bununla belə, varfarinin və ya fluindionun istifadəsinə
ezetimib əlavə edilən pasiyentlərdə beynəlxalq normalaşdırılmış nisbət göstəricisinin yüksəlməsi barədə məlumatlar mövcuddur. Rozulip® Plyus preparatı varfarinlə, digər kumarin
antikoaqulyantlarla və ya fluindionla aparılan müalicəyə əlavə edildiyi halda, BNN göstəricisinin
müvafiq monitorinqi aparılmalıdır (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).
Tikaqrelor
Tikaqrelor böyrək çatışmazlığının meydana çıxmasına səbəb ola bilər ki, bu da rozuvastatinin
böyrəklər vasitəsi ilə xaric olmasına təsir göstərə bilər və orqanizmdə onun akkumulyasiyasını
yüksəldə bilər. Bəzi hallarda, tikaqreloru rozuvastatinlə eyni zamanda istifadə etdikdə, böyrək
funksiyalarının pisləşməsi, kreatinkinaza fermentinin aktivliyinin yüksəlməsi və rabdomioliz
müşahidə olunmuşdur. Tikaqrelorun və rozuvastatinin eyni zamanda istifadəsi müddətində
böyrək funksiyalarına və kreatinkinaza fermentinin aktivliyinə nəzarət etmək tövsiyə olunur.
Peroral kontraseptivlər və əvəzedici hormonal müalicə (ƏHM)
Rozuvastatinin və peroral kontraseptivlərin eyni zamanda istifadəsi, etinilestradiolun və
norgestrelin AUC göstəricilərinin müvafiq olaraq, 26 % və 34 % yüksəlməsinə gətirib
çıxarmışdır. Peroral kontraseptivlərin dozaları seçildikdə, qan plazmasında dərman
preparatlarının səviyyələrinin qeyd olunan yüksəlməsi nəzərə alınmalıdır. Rozuvastatinin və
ƏHM preparatlarının eyni zamanda istifadəsi müddətində preparatların farmakokinetikasına dair
heç bir məlumatın olmamasını nəzərə alaraq, analoji qarşılıqlı təsirlərin mövcudluğunu istisna
etmək olmaz. Bununla belə, preparatların göstərilən kombinasiyası qadınların iştirakı ilə aparılan
klinik tədqiqatlarda yaxşı öyrənilmişdir və həmin kombinasiya pasiyentlər tərəfindən yaxşı
keçirilmişdir.
Dərman preparatlarının qarşılıqlı təsirlərinin öyrənilməsi istiqamətində aparılan klinik
tədqiqatlarda ezetimib, etinilestradiol və levonorgestrel də daxil olmaqla, peroral
kontraseptivlərin farmakokinetikasına təsir göstərməmişdir.
Xolestiramin
Eyni zamanda xolestiraminin istifadəsi, ezetimibin və onun qlükuronidinin cəminin
farmakokinetik əyrisi altındakı orta sahə (AUC) göstəricisinin təxminən 55 % aşağı düşməsinə
səbəb olmuşdur. Ezetimibi xolestiraminlə aparılan müalicəyə əlavə etdikdə, göstərilən qarşılıqlı
təsir aşağı sıxlıqlı lipoproteinlər xolesterininin (ASLP-XS-in) miqdarının ardıcıl azalmasının
qarşısını ala bilər (“İstifadə qaydası və dozası” bölməsinə bax).
Statinlər
Ezetimibin atorvastatinlə, simvastatinlə, pravastatinlə, lovastatinlə, fluvastatinlə və ya
rozuvastatinlə eyni zamanda istifadəsi müddətində klinik əhəmiyyətli farmakokinetik qarşılıqlı
təsirlər qeyd edilməmişdir.
Digər dərman preparatları
Dərman preparatlarının qarşılıqlı təsirlərinin öyrənilməsi istiqamətində aparılan tədqiqatlardan
əldə olunan məlumatlara əsasən, rozuvastatin və diqoksin arasında klinik əhəmiyyətli qarşılıqlı
təsirin mövcudluğu gözlənilmir.
Dərman preparatlarının qarşılıqlı təsirlərinin öyrənilməsi istiqamətində aparılan klinik
tədqiqatlarda ezetimib dapsonun, dekstrometorfanın, diqoksinin, qlipizidin, tolbutamidin və ya
midazolamın farmakokinetikasına təsir göstərməmişdir. Ezetimiblə eyni zamanda istifadə
edildikdə, simetidin ezetimibin biomənimsənilməsinə heç bir təsir göstərməmişdir.
Rozuvastatinin dozasının korreksiyasını tələb edən qarşılıqlı təsirlər (aşağıda göstərilən cədvələ
bax)
Rozuvastatinin və onun sistem təsirinin güclənməsinə səbəb olan digər dərman preparatlarının
eyni zamanda istifadəsi tələb olunduğu halda, rozuvastatinin dozasının korreksiyası zəruridir.
Təsirin gözlənilən artması (AUC) 2 dəfə və ya daha çox olduğu təqdirdə, rozuvastatinin
istifadəsini 5 mq/sutkada dozanın qəbulundan başlamaq lazımdır. Maksimal sutkalıq doza elə
qaydada korreksiya edilməlidir ki, rozuvastatinin gözlənilən sistem təsiri qarşılıqlı təsir göstərən
dərman preparatları olmadan rozuvastatinin 40 mq/sutkada dozada istifadəsi zamanı,
rozuvastatinin 20 mq/sutkada dozada hemfibrozillə eyni zamanda istifadəsi müddətində (1,9 dəfə
yüksəlmə) və rozuvastatinin 10 mq/sutkada dozada atazanavir və ritonavir kombinasiyası ilə
birlikdə istifadəsi zamanı (3,1 dəfə yüksəlmə) qeyd ediləndən artıq olmasın.
Dərman preparatının AUC göstəricisini 2 dəfədən az yüksəltdiyi müəyyən edildiyi təqdirdə,
başlanğıc dozanın aşağı salınması tələb olunmur; bununla belə, rozuvastatinin dozası 20 mq-dan
çox artırıldığı halda, ehtiyat tədbirlərinə riayət edilməlidir.
Uyuşmazlığı
İstifadə edilmir.
Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi
Rozulip® Plyus hamiləlik və laktasiya dövründə əks göstərişdir.
Doğmaq qabiliyyəti olan qadınlar müvafiq kontrasepsiya tədbirlərindən istifadə etməlidirlər.
Hamiləlik
Rozuvastatin
Xolesterin və xolesterinin biosintezinin digər məhsulları dölün inkişafı üçün son dərəcə vacib
olduğu üçün hamiləlik dövründə HMQ-KoA-reduktazanın inhibə olmasının potensial riski
preparatın qəbulunun üstünlüyünü aşır. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar reproduktiv
toksikliyin olması barədə məhdud məlumat verir. Pasiyent qadın Rozulip® Plyusun istifadəsi
zamanı hamilə qaldıqda, müalicəni dərhal dayandırmaq lazımdır.
Ezetimib
Hamiləlik dövründə ezetimibin istifadəsi barədə klinik məlumat yoxdur.
Monoterapiya qismində ezetimibin istifadəsilə heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar ezetimibin
birbaşa və ya dolayı yolla hamiləliyə, embrionun və dölün inkişafına, doğuşa və ya postnatal
inkişafa mənfi təsirini göstərməmişdir.
Laktasiya
Rozuvastatin
Siçovullarda rozuvastatin ana südü ilə xaric olur. Qadınlarda rozuvastatinin ana südü ilə
ekskresiya olması barədə məlumat yoxdur (“Əks göstərişlər” bölməsinə bax).
Ezetimib
Siçovullar üzərində aparılan tədqiqatlar göstərmişdir ki, ezetimib ana südü ilə xaric olur.
Qadınlarda ezetimibin ana südü ilə ekskresiya olması məlum deyil.
Reproduktiv funksiya
İnsanlarda ezetimibin reproduktiv funksiyaya təsiri barədə klinik tədqiqatlar yoxdur. Ezetimib
erkək və dişi siçovullarda reproduktiv funksiyaya təsir etmir.
Nəqliyyat vasitəsini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri
Rozulip® Plyus avtonəqliyyat və mexanizmləri idarə etmək qabiliyyətinə təsir etmir və ya çox az
təsir edir. Rozuvastatinin və/və ya ezetimibin bu xüsusiyyətlərə təsirini öyrənən tədqiqatlar
aparılmayıb. Lakin nəqliyyat vasitələrini və ya mexanizmləri idarə edərkən müalicə dövründə
inkişaf edə bilən başgicəllənmə riskini nəzərə almaq lazımdır.
İstifadə qaydası və dozası
Dozalanması
Pasiyent müvafiq hipolipidemik pəhrizdən istifadə etməlidir və Rozulip® Plyus preparatı ilə
müalicə müddətində həmin pəhrizin saxlanılmasına diqqət yetirməlidir.
Preparatın tövsiyə olunan sutkalıq dozası, qida qəbulundan asılı olmayaraq istifadə edilən 1
kapsul təşkil edir. Başlanğıc hipolipidemik müalicə vasitəsi şəklində Rozulip® Plyus preparatının
istifadəsi uyğun deyildir.
Kombinəolunmuş müalicəni və ya zərurət yarandığı halda, dozanın dəyişdirilməsini yalnız,
rozuvastatinin və ya preparatın hər iki komponentinin tələb olunan dozasını müəyyən etdikdən
sonra həyata keçirmək olar.
Rozuvastatinin 40 mq dozası təyin edilən pasiyentlərin müalicəsi üçün Rozulip® Plyus
preparatının 10 mq/10 mq və 20 mq/10 mq kapsullarının istifadəsi uyğun deyildir.
Rozulip® Plyus preparatı, öd turşularının sekvestrantının qəbulundan ≥ 2 saat əvvəl və ya ≥ 4
saat sonra istifadə edilə bilər.
Uşaqlar və yeniyetmələr
Rozulip® Plyus preparatının 18 yaşdan kiçik uşaqlarda istifadəsinin təhlükəsizliyi və effektivliyi
hələ də müəyyən edilməmişdir. Hazırda mövcud məlumatlar “Əlavə təsirləri” bölməsində təsvir
edilmişdir, lakin, preparatın dozalanmasına dair hər hansı tövsiyə verilə bilməz.
Yaşlı pasiyentlər
Yaşı > 70 olan pasiyentlərdə rozuvastatinin tövsiyə olunan başlanğıc dozası 5 mq təşkil edir
(“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax). Başlanğıc müalicə vasitəsi şəklində
preparatların göstərilən kombinasiyasının istifadəsi uyğun deyildir. Kombinəolunmuş müalicəni
yalnız, rozuvastatinin və ya preparatın hər iki komponentinin tələb olunan dozalanması
seçildikdən sonra başlamaq lazımdır.
Böyrək çatışmazlığından əziyyət çəkən pasiyentlərdə preparatın dozalanması
Böyrək funksiyalarının yüngül və ya mülayim pozğunluqları qeyd olunan pasiyentlərdə
preparatın dozasının korreksiyası tələb olunmur.
Böyrək funksiyalarının mülayim pozğunluqları (kreatinin klirensi < 60 ml/dəqiqədə) qeyd
olunan pasiyentlərdə rozuvastatinin tövsiyə olunan başlanğıc dozası 5 mq təşkil edir. Dozaların
sabit kombinasiyasının birinci xətt müalicə vasitəsi şəklində istifadəsi uyğun deyildir.
Kombinəolunmuş müalicəni yalnız, rozuvastatinin və ya hər iki komponentin müvafiq
dozalanmasını seçdikdən sonra, başlamaq lazımdır. Böyrək funksiyalarının mülayim
pozğunluqları qeyd olunan pasiyentlərdə Rozulip® Plyus preparatının 40 mq/10 mq dozalı
kapsullarının istifadəsi əks göstərişdir. Böyrək funksiyalarının ağır pozğunluqları qeyd olunan
pasiyentlərdə rozuvastatinin istənilən dozalarının istifadəsi əks göstərişdir (“Əks göstərişlər”
bölməsinə bax).
Qaraciyər çatışmazlığından əziyyət çəkən pasiyentlərdə preparatın dozalanması
Qaraciyər funksiyalarının yüngül pozğunluqları (Çayld-Pyu şkalasına əsasən 5-6 bal) qeyd
olunan pasiyentlərdə preparatın dozasının korreksiyası tələb olunmur. Qaraciyər funksiyalarının
mülayim (Çayld-Pyu şkalasına əsasən 7-9 bal) və ya ağır (Çayld-Pyu şkalasına əsasən > 9 bal)
pozğunluqları qeyd olunan pasiyentlərdə Rozulip® Plyus preparatının istifadəsi ilə müalicənin
aparılması tövsiyə olunmur (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).
Qaraciyərin kəskin xəstəliklərindən əziyyət çəkən pasiyentlərdə Rozulip® Plyus preparatının
istifadəsi əks göstərişdir (“Əks göstərişlər” bölməsinə bax).
Pasiyentlərin etnik mənsubiyyəti
Asiya mənşəli pasiyentlərdə rozuvastatinin sistem təsirinin yüksəlməsi qeyd olunmuşdur
(“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax). Asiya mənşəli pasiyentlərdə
rozuvastatinin tövsiyə olunan başlanğıc dozası 5 mq təşkil edir. Dozaların sabit
kombinasiyasının birinci xətt müalicə vasitəsi şəklində istifadəsi uyğun deyildir.
Kombinəolunmuş müalicəni yalnız, rozuvastatinin və ya hər iki komponentin müvafiq
dozalanmasını seçdikdən sonra, başlamaq lazımdır. Həmin pasiyentlərdə Rozulip® Plyus
preparatının 40 mq/10 mq dozalı kapsullarının istifadəsi əks göstərişdir (“Əks göstərişlər”
bölməsinə bax).
Genetik polimorfizm
Məlumdur ki, genetik polimorfizmin bəzi növləri rozuvastatinin sistem təsirinin yüksəlməsinə
səbəb olur. Bəzi polimorfizm növlərinin mövcudluğu müəyyən edilmiş pasiyentlərdə Rozulip®
Plyus preparatının daha aşağı sutkalıq dozasının istifadəsi tövsiyə olunur.
Miopatiyaya meyllilik faktorlarına malik olan pasiyentlərdə preparatın dozalanması
Miopatiyanın inkişaf etməsinə meyllilik faktorlarına malik olan pasiyentlərdə rozuvastatinin
tövsiyə olunan başlanğıc dozası 5 mq təşkil edir (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri”
bölməsinə bax). Dozaların sabit kombinasiyasının birinci xətt müalicə vasitəsi şəklində istifadəsi
uyğun deyildir. Kombinəolunmuş müalicəni yalnız, rozuvastatinin və ya hər iki komponentin
müvafiq dozalanmasını seçdikdən sonra, başlamaq lazımdır. Həmin pasiyentlərin bəzilərində
Rozulip® Plyus preparatının 40 mq/10 mq dozalı kapsullarının istifadəsi əks göstərişdir (“Əks
göstərişlər” bölməsinə bax).
Digər preparatların istifadəsi ilə eyni zamanda aparılan müalicə
Rozuvastatin müxtəlif nəqledici zülalların (məsələn, OATP1B1-in və BCRP-in) substratıdır.
Rozulip® Plyus preparatının və göstərilən nəqledici zülallarla qarşılıqlı təsir nəticəsində qan
plazmasında rozuvastatinin konsentrasiyalarının yüksəlməsinə səbəb ola bilən bəzi dərman
preparatlarının (məsələn, siklosporinin və bəzi proteaza inhibitorlarının, o cümlədən, ritonavirin
atazanavirlə, lopinavirlə və/və ya tipranavirlə kombinasiyalarının; “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat
tədbirləri” və “Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölmələrinə bax) eyni zamanda
istifadəsi müddətində miopatiya, o cümlədən, rabdomioliz riskinin yüksəlməsi qeyd olunur.
Rozulip® Plyus preparatının istifadəsinin müvəqqəti dayandırılması tələb olunduğu halda,
mümkün olarsa, alternativ müalicənin aparılması ehtimalını nəzərdən keçirmək lazımdır.
Göstərilən dərman preparatlarının və Rozulip® Plyus preparatının eyni zamanda istifadəsindən
qaçınmaq mümkün olmadığı təqdirdə, həmin kombinəolunmuş müalicənin faydası və riski və
eləcədə, rozuvastatinin dozalanmasının korreksiyasının zəruriliyi hərtərəfli qiymətləndirilməlidir
(“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə bax).
İstifadə qaydası
Preparat daxilə istifadə üçün nəzərdə tutulmuşdur.
Rozulip® Plyus preparatı gündə 1 dəfə, sutkanın eyni bir vaxtında, qida qəbulundan asılı
olmayaraq istifadə edilməlidir.
Kapsulları bütöv və su ilə birlikdə daxilə qəbul etmək lazımdır.
Əlavə təsirləri
Təhlükəsizlik profilinin xülasəsi
Rozuvastatinin istifadəsi zamanı qeyd edilən arzuolunmayan reaksiyalar adətən, müvəqqətidir və
ağır dərəcəli deyildir. Nəzarət olunan klinik tədqiqatlarda arzuolunmayan təzahürlərin meydana
çıxması nəticəsində rozuvastatinin istifadəsinin dayandırılması tezliyi 4 %-dən az olmuşdur.
112 həftəyə qədər davam edən klinik tədqiqatlarda 2396 pasiyent ezetimibi 10 mq/sutkada
dozada monoterapiya şəklində, 11308 pasiyent statinlə kombinasiya şəklində və 185 pasiyent
fenofibratla kombinasiya şəklində istifadə etmişdir. Arzuolunmayan reaksiyalar adətən,
müvəqqəti olmuşdur və ağır dərəcəli deyildir. Ezetimib və plasebo qruplarında əlavə effektlərin
ümumi tezliyi oxşar olmuşdur. Bundan əlavə, arzuolunmayan təzahürlərin meydana çıxması
nəticəsində ezetimib və plasebo qruplarında preparatın istifadəsinin dayandırılması tezliyi də
müqayisəedilən olmuşdur.
Mövcud məlumatlara əsasən, 1200 pasiyent rozuvastatin və ezetimib kombinasiyasını klinik
tədqiqatların gedişində istifadə etmişdirlər. Dərc edilmiş məlumatlara əsasən,
hiperxolesterinemiyalı pasiyentlərdə preparatların göstərilən kombinasiyasının istifadəsi ilə
əlaqəli arzuolunmayan təzahürlərə qaraciyər transaminazalarının səviyyələrinin yüksəlməsi,
mədə-bağırsaq pozğunluqları və əzələ ağrıları aiddir. Göstərilən təzahürlər həmin təsiredici
maddələrin məlum arzuolunmayan effektləridir. Bununla belə, rozuvastatin və ezetimib arasında
arzuolunmayan effektlərlə əlaqəli farmakodinamik qarşılıqlı təsirlər də istisna edilməməlidir.
Arzuolunmayan reaksiyaların xülasəsi aşağıda cədvəl şəklində göstərilmişdir.
Arzuolunmayan təzahürlərin baş vermə tezliyi aşağıda qeyd olunan tezlik sinflərinə müvafiq
təsvir edilmişdir: tez-tez ( 1/100 – 1/10), bəzən ( 1/1000 – 1/100), nadir hallarda (
1/10000 – 1/1000), çox nadir hallarda ( 1/10000), məlum deyil (əldə olunan məlumatlar
əsasında qiymətləndirilməsi mümkün deyil).
Plasebo (N=1159) ilə müqayisədə, ezetimibi (N=2396) daha yüksək tezliklə istifadə edən
pasiyentlərdə müşahidə edilən arzuolunmayan reaksiyalar.
Yalnız sərbəst statinin (N=9361) istifadəsi ilə müqayisədə, ezetimibi və statini (N=11308) daha
yüksək tezliklə istifadə edən pasiyentlərdə müşahidə edilən arzuolunmayan reaksiyalar.
Qeydiyyatdan sonrakı dövr: ezetimibin monoterapiya şəklində və ya statinlə kombinasiyada
istifadəsi müddətində qeyd edilən əlavə arzuolunmayan reaksiyalar.
HMQ-KoA-reduktaza fermentinin digər inhibitorlarının istifadəsi zamanı olduğu kimi,
arzuolunmayan dərman reaksiyalarının baş vermə tezliyi dozadan asılılığa meyllidir.
Böyrəklərə təsiri
Rozuvastatinlə müalicə qəbul edən pasiyentlərdə proteinuriyanın meydana çıxması qeyd
olunmuşdur ki, bu da ekspress-metodla müəyyən edilmişdir və əsasən, borucuq mənşəli
olmuşdur. Proteinuriyanın ilkin olaraq “–/izlər” səviyyəsindən “++” və daha yüksək səviyyəyə
qədər dəyişməsi preparatı 10 mq və 20 mq dozalarda istifadə edən pasiyentlərin < 1 %-də və 40
mq dozanın istifadəsi zamanı pasiyentlərin təxminən 3 %-də istənilən müddət ərzində qeyd
olunmuşdur. Preparatın 20 mq dozasının istifadəsi zamanı proteinuriyanın fon səviyyəsi “–/izlər”
olduqda, proteinuriyanın “+” səviyyəyə qədər müəyyən artması qeyd edilmişdir. Əksər hallarda
proteinuriya sərbəst aradan qalxmışdır və ya davamlı müalicə fonunda aşağı düşmüşdür.
Preparatın istifadəsinin öyrənilməsi istiqamətində aparılan klinik tədqiqatlardan və qeydiyyatdan
sonrakı dövrdə əldə olunan məlumatların analizi zamanı bu günə qədər proteinuriya və
böyrəklərin kəskin və ya proqressivləşən xəstəlikləri arasında səbəb əlaqəsi müəyyən
edilməmişdir.
Rozuvastatinlə müalicə qəbul edən pasiyentlərdə hematuriyanın meydana çıxması qeyd
olunmuşdur. Klinik tədqiqatlardan əldə olunan məlumatlar göstərilən vəziyyətin aşağı tezliyini
nümayiş etdirir.
Skelet əzələlərinə təsiri
Rozuvastatinin istənilən dozaları, xüsusilə > 20 mq dozaları ilə müalicə qəbul edən pasiyentlərdə
preparatın skelet əzələlərinə təsiri, məsələn, mialgiya, miopatiya (o cümlədən, miozit) və nadir
hallarda, kəskin böyrək çatışmazlığının inkişaf etməsi ilə müşayiət olunan və ya böyrək
çatışmazlığı olmadan rabdomioliz qeyd edilmişdir. Rozuvastatindən istifadə edən pasiyentlərdə
KFK fermentinin dozadan asılı yüksəlməsi qeyd olunmuşdur. Göstərilən halların əksəriyyətinin
ağırlıq dərəcəsi aşağı olmuşdur: simptomsuz və müvəqqəti. KFK fermentinin səviyyəsi
yüksəldiyi halda (NYH-dən > 5), müalicə dayandırılmalıdır (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat
tədbirləri” bölməsinə bax).
Qaraciyərə təsiri
HMQ-KoA-reduktaza fermentinin digər inhibitorlarının istifadəsi zamanı olduğu kimi,
rozuvastatindən istifadə edən pasiyentlərin kiçik bir hissəsində transaminazaların səviyyəsinin
dozadan asılı yüksəlməsi qeyd olunmuşdur. Göstərilən halların əksəriyyətinin ağırlıq dərəcəsi
aşağı olmuşdur: simptomsuz və müvəqqəti.
Bəzi statinlərin istifadəsi zamanı aşağıda göstərilən arzuolunmayan təzahürlər qeyd olunmuşdur:
- cinsi funksiyanın pozulması;
- müstəsna hallarda – ağciyərlərin interstisial xəstəlikləri (xüsusilə, uzunmüddətli müalicə
aparıldıqda, “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).
Rozuvastatinin 40 mq dozada istifadəsi zamanı rabdomioliz, qaraciyərdə (əsasən, qaraciyər
transaminazalarının səviyyələrinin yüksəlməsi) və böyrəklərdə ciddi pozğunluqlar barədə
məlumatların tezliyi daha yüksəkdir.
Laborator göstəricilər
Monoterapiyanın öyrənilməsi istiqamətində aparılan nəzarət olunan klinik tədqiqatların
gedişində qan zərdabında transaminazaların səviyyəsinin klinik əhəmiyyətli yüksəlməsinin (ALT
və/və ya AST səviyyələri NYH-dən ≥ 3) tezliyi ezetimib (0,5 %) və plasebo (0,3 %) qruplarında
oxşar olmuşdur. Preparatların kombinasiyasının öyrənilməsi istiqamətində aparılan tədqiqatlarda
tezliyin yüksəlməsi ezetimib + statin kombinasiyasından istifadə edən pasiyentlərdə 1,3 % və
yalnız statindən istifadə edən pasiyentlərdə 0,4 % təşkil etmişdir. Göstərilən yüksəlmə epizodları
adətən, simptomsuz olmuşdur, xolestazla assosiasiya olunmamışdır və transaminazaların
göstəriciləri müalicə dayandırıldıqdan sonra və ya davamlı müalicə fonunda ilkin səviyyələrə
qayıtmışdır (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).
Klinik tədqiqatlarda yalnız ezetimibdən istifadə edən 1674 pasiyentin 4-də (0,2 %), plasebodan
istifadə edən 786 pasiyentin 1-də (0,1 %), ezetimib + statin kombinasiyasından istifadə edən 917
pasiyentin 1-də (0,1 %) və yalnız statindən istifadə edən 929 pasiyentin 4-də (0,4 %) KFK
fermentinin səviyyəsinin NYH-dən > 10 yüksəlməsi qeyd olunmuşdur. Müvafiq nəzarət qrupu
ilə müqayisədə (plasebo və ya statinlə monoterapiya), ezetimibin istifadəsi miopatiyanın və ya
rabdomiolizin tezliyinin yüksəlməsi ilə assosiasiya olunmamışdır (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat
tədbirləri” bölməsinə bax).
Uşaqlar və yeniyetmələr
Rozulip® Plyus preparatının 18 yaşdan kiçik uşaqlarda istifadəsinin təhlükəsizliyi və effektivliyi
müəyyən edilməmişdir.
Rozuvastatin
Rozuvastatinin istifadəsinin öyrənilməsi istiqamətində 52 həftə müddətində aparılan klinik
tədqiqatda yetkin yaşlı pasiyentlərlə müqayisədə, uşaqlarda və yeniyetmələrdə kreatinkinaza
fermentinin səviyyəsinin NYH-dən > 10 yüksəlməsi epizodları və fiziki yüklənmədən və ya
yüksək aktivlikdən sonra əzələ toxumasında müşahidə olunan simptomlar daha tez-tez qeyd
edilmişdir. Digər vəziyyətlərdə uşaqlarda və yeniyetmələrdə rozuvastatinin təhlükəsizlik profili
böyüklərin təhlükəsizlik profili ilə oxşar olmuşdur.
Ezetimib
6 yaşdan 17 yaşa qədər uşaqlar və yeniyetmələr
İrsi heteroziqot və ya qeyri-irsi hiperxolesterinemiyalı 6-10 yaşlı uşaqların (n = 138) iştirakı ilə
aparılan tədqiqatda ezetimibdən istifadə edən pasiyentlərin 1,1 %-də (1 pasiyentdə) və plasebo
qrupunda pasiyentlərin 0 %-də AST və/və ya ALT fermentlərinin səviyyələrinin yüksəlməsi
(NYH-dən ≥ 3 x) müşahidə olunmuşdur.
Heteroziqot ailə hiperxolesterinemiyası qeyd olunan yeniyetmələrin (10-17 yaşlı) iştirakı ilə
aparılan digər tədqiqatda (n = 248) ALT və/və ya AST fermentlərinin səviyyəsinin yüksəlməsi
(NYH-dən ≥ 3) epizodları simvastatinlə monoterapiya qrupunda 2 %-lə (2 pasiyent) müqayisədə,
ezetimibdən və simvastatindən istifadə edən pasiyentlərin 3 %-də (4 pasiyent) qeyd olunmuşdur.
KFK fermentinin səviyyəsinin NYH-dən ≥ 10 yüksəlməsinə gəldikdə, həmin göstəricilər,
müvafiq olaraq, 2 % (2 pasiyent) və 0 % təşkil etmişdir. Miopatiya halları qeyd olunmamışdır.
Göstərilən tədqiqat nadir hallarda müşahidə edilən arzuolunmayan dərman reaksiyalarının
müqayisəsi üçün müvafiq olmamışdır.
Ehtimal edilən arzuolunmayan reaksiyalar barədə məlumatlar
Əlavə effektlər, o cümlədən, göstərilən içlik vərəqədə təsvir edilməyən əlavə effektlər aşkar
edildikdə, həkimə və ya əczaçıya müraciət etmək lazımdır.
Dərman preparatlarının əlavə effektlərinin Milli qeydiyyat sistemi vasitəsi ilə istənilən əlavə
effektlər barədə məlumat vermək mümkündür. Həmin məlumatlar sayəsində göstərilən dərman
preparatının təhlükəsizliyi barədə daha çox məlumatın əldə edilməsinə kömək etmək olar.
Doza həddinin aşılması
Ədəbiyyatda rozuvastatinin doza həddinin aşılması barədə məlumat yoxdur.
Rozuvastatinlə doza həddinin aşılması halında spesifik terapiya yoxdur.
Klinik tədqiqatlarda 14 gün ərzində 15 sağlam iştirakçıda ezetimibin sutkada 50 mq dozada və
ya 56 gün ərzində sutkada 40 mq dozada ilkin hiperxolesterinemiyalı 18 pasiyentdə qəbulu
adətən pasiyentlər tərəfindən yaxşı keçirilmişdir. Heyvanlarda ezetimibin (siçovullarda və
siçanlarda 5000 mq/kü və itlərdə 3000 mq/kq) peroral birdəfəlik qəbulundan sonra toksiklik
qeyd edilməmişdir.
Ezetimiblə doza həddinin aşılmasının bir neçə halı barədə məlumat verilmişdir: onlar adətən
arzuolunmayan təzahürlərin inkişafı ilə assosiasiya olunmamışdır. Məlumat verilən
arzuolunmayan hallar ciddi olmamışdır.
Müalicəsi
Doza həddinin aşılması zamanı simptomatik və dəstəkləyici terapiya aparmaq lazımdır.
Qaraciyərin funksiyasının və KFK-nın səviyyəsinin monitorinqi aparılmalıdır. Hemodializin
faydası az ehtimal edilir.
Buraxılış forması
10 kapsul blisterdə. 3 blister içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuya qablaşdırılır.
Saxlanma şəraiti
30ºС temperaturdan yüksək olmayan və uşaqların əli çatmayan yerdə saxlamaq lazımdır.
İstifadəsi və utilizasiyası zamanı xüsusi tədbirlər
İstifadə edilməmiş dərman vasitəsi və ya onun qalığı yerli tələblərə müvafiq utilizasiya edilir.
Yararlılıq müddəti
3 il.
Yararlılıq müddəti bitdikdən sonra istifadə etmək olmaz.
Aptekdən buraxılma şərti
Resept əsasında buraxılır.
İstehsalçı
“Egis əczaçılıq zavodu” QSC.
1165 Budapeşt, Bökenföldi k., 118-120,
9900 Körmend, Matyaş kiray k., 65, Macarıstan.
Qeydiyyat vəsiqəsinin sahibi
“Egis əczaçılıq zavodu” QSC.
1106 Budapeşt, Keresturi k., 30-38, Macarıstan.